Hipogonadizm (hypogonadism), cinsiyet hormonlarının yetersizliğidir. Gonadotropik hormonlar (GnRH) hipotalamusta üretilir ve özel bir kan dolaşım sistemiyle hipofize yönlendirilir. Gonadotropik hormonlar (GnRH), gonadotropin salgılatıcı hormonlardır; hipofizi uyarır ve hipofiz gonadotropinleri üreterek kan dolaşımına boşaltır. Hipofiz ön lobuna ulaşan GnRH, follitropin (FSH) ve lutropin (LH) adı verilen iki gonadotropin hormonun aralıklı olarak kana verilmesini (sekresyonunu) tetikler. Pulsatil sekresyon olarak bilinen bu mekanizmada; her 60-90 dakikada bir, 1 dakika süreyle hipofize gelen GnRH uyarısıyla gonadotropin hormonlar kan dolaşımına verilir. Hipofizden kan dolaşımına dökülen gonadotropin hormonlar, kadınlarda ovaryumlara (yumurtalık), erkeklerde testislere ulaşarak cinsiyet hormonlarının üretimini tetikler; GnRH, kadınlarda yumurtlamayı ve östrojen hormon üretimini düzenleyen folikül uyarıcı hormon (FSH) ve luteinize edici hormon (LH) sentezini tetikler. LH testislerdeki Leydig hücrelerinden testosteron salgılanmasını denetler ve sperm üretimini uyarır. FSH ve LH sekresyonu, yine hipofiz ön lobunda üretilen ve prolactin adı verilen hormon tarafından frenlenir. LH testislerdeki Leydig hücrelerinden testosteron salgılanmasını denetler (kandaki testosteron düzeyi yükselirse GnRH ve LH üretimi azalır: endokrin sistemin “feedback” mekanizması).[1][2][3]
Kandaki gonadotropin hormon düzeyinin düşüklüğü, her iki cinste de puberte (ergenlik) ve cinsiyete özgü fiziksel gelişmelerde sorunlarına neden olur; kız çocuklarında yumurtlama ve menstrüasyon (adet) yokluğu, erkek çocuklarında ise sperm üretimi sorunları ve kas gelişimi olumsuzlukları başlıca sonuçlardır. Kandaki androjen düzeyi düşüklüğüne erkeklerde “hipoadrenojenizm” denir; en bilinen örneği, testosteron yetersizliğidir. Kadınlarda ise “hipoöstrojenizm” olarak bilinen olguda estradiol düzeyleri düşüktür.[1][2]
Puberte aksaması en önemli bulgudur. Her iki cinste genital organlarda gelişme geriliği ve anomaliler saptanır; kısırlık (infertilite; sterilite) bu tablonun en ağır sonucudur. Sekonder cinsel yapılar (kıllanma, meme gelişmesi, fizik yapı, vb) eksiktir. Gonadotropinlerin yetersizliğinin yanı sıra erkeklerde testosteron, kız çocuklarında estradiol, lutein hormon (LH) ve folikül stimulan hormon (FSH) düzeylerinde nedeni bilinmeyen bir yetersizlik vardır. Hipogonadizm bulgularına ek olarak koku alma ve işitme sorunları, yarık damak, yarık dudak, diş sürmelerinde aksamalar, üriner sistem malformasyonları, iskelet kaslarının gelişememesi, ekstremite anomalileri ve osteoporoz, santral sinir sistemi anomalileri ve bu malformasyonlara özgü bulgular olabilir.[1][2][3]
Erkeklere özgü ortak bulgular
Mikropenis
Hipogonadizm: Mikropenis ve testisler skrotuma inememişTestis hipoplazisi
Estradiol, lutein hormon (LH) ve folikül stimulan hormon (FSH) yetersizliği
Fenotiplerin büyük bölümünde ağız ve çene bulguları vardır. Fenotip 5, 6, 9, 21 olgularında yarık dudak ve yarık damak; fenotip 16'da yalnızca yarık damak; 7, 8, 11, 17,18,19, 20 fenotiplerinde isr diş sürmelerindeki aksamalara bağlı hipodonti ve oligodonti bulguları vardır.
Androjen ya da östrojen düzeylerinin düşüklüğüne etki eden aksamayı bulmak için kan testleri uygulanır: kandaki LH ve/veya FSH düzeyleri yüksek ise sorun gonadlar olarak bilinen testislerde ya da ovaryumlardadır; LH ve/veya FSH kan düzeyleri düşük ise sorun hipotalamusta ya da hipofizdedir. Gonadlardaki sorunlardan kökenli hipogonadizm sendromları arasında Noonan sendromu, Turner sendromu ve Klinefelter sendromu ve polikistik over sendromu öne çıkar.
Sorunun hipotalamusta ya da hipofizde olduğu hipogonadizm olgusunun ortaya çıkışında 2 önemli mekanizma vardır; (i) GnRH üretimi yetersizdir ya da (ii) GnRH üretimi yeterlidir; ancak, hipofiz bu uyarıya tepki vermemektedir. Bu tabloya “hipogonadizm” nitelemesi yapılır. Klinik-patoloji açısından 2 tür hipogonadizm vardır: Primer hipogonadizm, Sekonder hipogonadizm.
Gonadotropik hormonun (GnRH) doğumsal yetersizliği sonucu ortaya çıkan gonadortopin yetmezliğine bağlı cinsel olgunlaşma bozukluklarının saptandığı, 25 fenotipi olan kalıtsal bir sendromdur; bu tür olgulara “hipogonadotropik hipogonadizm” nitelemesi yapılır. Kuşaktan kuşağa otosomal dominant, otosomal resesif ve X-kromozomu aracılığıyla aktarılırlar.[3][4][5][6]
Hastalar, 18 yaşına dek cinsel olgunlaşmasını tamamlayamayan gençlerdir. Fenotip 1 ve fenotip 2 özel nitelik taşırlar; fenotip 1 Kallmann sendromu 1 ve fenotip 2 Kallmann sendromu 2 olarak tanınmaktadır.[7]CHARGE sendromu ve Klinefelter sendromu da konjenital hipogonadotropik hipogonadizm bulguları içerir.[8] Benzer bulgular, hipogonadotropik hipogonadizm dışındaki bazı sendromlarda ikincil bulgulardan biri olarak belirlenir.[2][9]
Hipotalamusun, hipofizin, testislerin ya da ovaryumların işlevlerini etkileyen olumsuzluklar nedeniyle ortaya çıkan tablodur. Hipotalamusu etkileyen patolojiler GnRH sentezini bozar; bu nedenle, kandaki GnRH, buna bağlı olarak FSH ve LH düzeyleri de düşüktür. Hipofiz patolojilerinde ise, kan GnRH düzeyi normal ya da yüksek olduğu halde gonadotrop hormonların üretimi gerçekleşemez; kan FSH ve LH düzeyleri çok düşüktür. Gonadotrop hormonların hedefi olan testisler ve ovaryumlar gibi organlardaki patolojiler, bu organların tepkisiz kalmasına neden olur. Hipotalamus ve hipofiz işlevlerinde sorun yoktur, kan GnRH, LH ve FSH düzeylerinin normalin üzerinde olmasına karşın testosteron ve östrojen düzeyleri çok düşük düzeylerdedir.[10][11][12]
Tanı için kullanılabilecek testler; kan FSH, LH, TSH hormon düzeyi ölçümleri, GnRH' a LH yanıtı ölçümü, hipotalamik-hipofizer manyetik rezonans (MR) görüntüleme (tümör vb. varlığı araştırma amaçlı), genetik testler (primer hipogonadotropik hipogonadizm araştırılmasına yönelik), koku testi, BMD ölçümü, renal ultrasonografidir. Laboratuvar testleri, genellikle düşük veya normal serum FSH, düşük serum estradiol düzeyleri (azalmış GnRH sekresyonuna veya GnRH' a pitüiter duyarsızlığına bağlı) şeklinde bulunur. Prolaktin düzeyi genellikle normaldir. Bu durumun olası klinik yansımaları; gecikmiş puberte, düzensiz menstrüel sikluslar (oligomenoreden çok amenore şeklinde erken menopoz, infertilite, azalmış kemik dansitesi, koltuk altı ve pubik kıllanmada azalma, gecikmiş puberte nedeniyle kendine güven eksikliği, azalmış libido gibi cinsel problemler şeklindedir. Progesteron çekilme kanaması olmaz. Tedavi, nedene yönelik olarak planlanır.[3][11][13]
Puberte sorunları yaşayan gençler için tedavinin amacı, normal puberte gelişiminin ve istendiğinde fertilitenin restorasyonudur. Stres kaynakları, beslenme bozuklukları veya zorlayıcı egzersizler ortadan kaldırılabilirse fertilite açısından büyük ölçüde başarı sağlanır. Bu nedenle ilaç tedavisinden önce yaşam tarzı değişiklikleri denenmelidir. Fertilite arzusu olan olgularda hormon düzeylerini düzenlemeye yönelik hormon tedavisi önerilir.[3][11][12][13] Hipogonadotropik hipogonadizm teşhisi konulan azoospermia (ejakülatta- menide hiç sperm olamaması) teşhisi olan erkeklerde gonadotropin tedavisi ile sperm üretimi ve çıkışı sağlanabilir. Azoospermia erkeklerde ejakülatta sperm çıkışının sağlanabilmesi için gonadotropin tedavisinin ortalama 10 ay boyunca erkeklerde düzenli kullanımının gerektiği gösterilmiştir.[14] Gonadotropin tedavisi sonrasında sperm çıkışı sağlanan erkeklerin doğal yolla eşlerinin gebe kalabildiği, az sayıda sperm çıkışı olan erkeklerin eşlerinde uygulanan mikroenjeksiyon (ICSI) yöntemi ile gebelik sağlandığı gösterilmiştir.[14]
^abcdSilbernagl S, Lang F. Color Atlas of Pathophysiology, Thieme, Stuttgart-New York, 2000
^abcdeMete O, Asa SL (editors). Endocrine Pathology. Cambridge University Press, Cambridge, 2016
^abcdefHasdemir PS, Terzi H, Koltan SO. Hipogonadotropik hipogonadizm olgularına yaklaşım: İnfertilite tedavisi ve uzun dönem yönetim (Derleme). Kocaeli Tıp Dergisi, 4(1): 13-18, 2015
^Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, et al. Expert consensus document: European Consensus Statement on Congenital hypogonadotropic hypogonadism - Pathogenesis, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology, 11(9):547-564, 2015
^Topaloğlu AK, Reimann F, Güçlü M, et al. TAC3 and TACR3 mutations in familial hypogonadotropic hypogonadism reveal a key role for neurokinin B in the central control of reproduction. Nature Genetics, 41: 354-358, 2009
^Fechner A, Fong S, McGovern P. A review of Kallmann syndrome: genetics, pathophysiology, and clinical management. Obstetrical & Gynecological Survey, 63(3):189-194, 2008
^Cangiano B, Indirli R, Profka E, et al. Central hypogonadism in Klinefelter syndrome: report of two cases and review of the literature. Journal of Endocrinological Investigation, 2020
^Kim SH. Congenital hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome: past, present, and future. Endocrinology & Metabolism (Seoul), 30(4):456-466, 2015
^abKumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9th edt., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015
^abcdHasdemir PS, Terzi H, Koltan SO. Hipogonadotropik hipogonadizm olgularına yaklaşım: İnfertilite tedavisi ve uzun dönem yönetim: Derleme; (Approach to hypogonadotropic hypogonadism cases: Infertility treatment and long-term management: A review).
Kocaeli Tıp Dergisi (Medical Journal of Kocaeli), 4(1): 13-18, 2015
^abcMilardi D, Giampietro A, Baldelli R, et al. Fertility and hypopituitarism. Journal of Endocrinological Investigation, 31:71-74, 2008
^abBoehm U, Bouloux P, Dattani M. et al. European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism—pathogenesis, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology, 11, 547–564, 2015
